一、FDA 工廠審查全貌

FDA 作為美國健康與人類服務(wù)部（DHHS）的重要分支，肩負(fù)著監(jiān)管全國藥品、食品、生物制品、化妝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷用品等的重任。對于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)而言，QSR820（21 CFR 820）是必須嚴(yán)格遵守的質(zhì)量管理體系法規(guī)。該法規(guī)依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級，對不同類別的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行抽查，以確保企業(yè)符合 FDA 的相關(guān)法規(guī)要求。一般而言，一類產(chǎn)品約 4 年抽查一次，二、三類產(chǎn)品約 3 年抽查一次。然而，若企業(yè)產(chǎn)品在海關(guān)出現(xiàn)問題或在美國發(fā)生不良事件，抽查頻次則會相應(yīng)增加。

2024 年 1 月 31 日，F(xiàn)DA 發(fā)布了《質(zhì)量管理體系法規(guī)（QMSR）最終規(guī)則》，對《質(zhì)量體系法規(guī)（QSR）》（21 CFR 820）中的器械現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）要求進(jìn)行了修訂，納入了國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系國際標(biāo)準(zhǔn) ISO 13485:2016。這一變化標(biāo)志著 FDA 對醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的要求與國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步接軌。

近年來，中國制造商在美國以外的國際市場中，被抽樣量一直位居全球首位。目前，中國在 FDA 注冊的制造商約有 4500 家，每年的抽查概率在 2% - 3% 之間。通常，F(xiàn)DA 工廠審查由 1 名審查員進(jìn)行為期 4 天的現(xiàn)場審查，且制造商無需承擔(dān)任何審查費(fèi)用。

二、FDA 海外監(jiān)督檢查目的

FDA 開展海外監(jiān)督檢查的核心目的在于：在產(chǎn)品抵達(dá)美國之前，識別潛在的醫(yī)療器械問題；判定企業(yè)設(shè)施對 FDA 相關(guān)要求和醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)狀態(tài)，從而幫助 FDA 決定醫(yī)療器械是否允許進(jìn)入美國；同時(shí)，確保 FDA 所監(jiān)管的醫(yī)療器械符合美國的各項(xiàng)規(guī)定。這些常規(guī)檢查雖不屬于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的一部分，但卻是 FDA 確保向美國出口醫(yī)療器械的企業(yè)設(shè)施及其產(chǎn)品符合美國規(guī)定的重要手段。值得注意的是，這些檢查旨在評估企業(yè)設(shè)施是否遵守適用的美國法律，而非評估相關(guān)主管部門的醫(yī)療器械安全系統(tǒng)，因此與系統(tǒng)審查有所區(qū)別。所有審查均由美國 FDA 的工作人員執(zhí)行，無論其族裔，他們均代表美國政府的利益。

三、FDA 選擇檢查對象的標(biāo)準(zhǔn)

FDA檢查的法規(guī)依據(jù)：

制藥：21 CFR 210&211 (GMP)

器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR醫(yī)療器械不良反應(yīng)報(bào)告),  21CFR 801 (標(biāo)簽), 21CFR 806（醫(yī)療器械糾正與移除報(bào)告），21 CFR 807 (510K注冊)

醫(yī)療器械QSIT質(zhì)量體系檢查技術(shù)

²  7大子系統(tǒng)其中4個(gè)關(guān)鍵子系統(tǒng)：

管理控制、糾正和預(yù)防措施（CAPA）（具有輔助的醫(yī)療器械報(bào)告系統(tǒng)、糾正和移除系統(tǒng)、醫(yī)療器械記錄系統(tǒng)）、設(shè)計(jì)控制、生產(chǎn)和過程控制（P&PC）（具有輔助的滅菌過程控制系統(tǒng)）。

²  此手冊是調(diào)查者和其它FDA職員的參考資料，文件不約束FDA，也不對任何個(gè)人進(jìn)行授權(quán)、獲益和豁免。

四、FDA 工廠審查周期

1. FDA 在各國檢查時(shí)間長度 ：FDA 會在一年中安排到某一國家進(jìn)行多個(gè)檢查行程，每個(gè)檢查行程通常持續(xù)三到四周。

2. 四周檢查期內(nèi)檢查醫(yī)療企業(yè)設(shè)施數(shù)量      ：在三到四周的時(shí)間里，一次檢查行程可能包含四個(gè)或更多醫(yī)療企業(yè)設(shè)施。

3. 每次醫(yī)療企業(yè)設(shè)施檢查時(shí)長      ：

制藥：2名審查員（1名生物化學(xué)制藥背景、1名質(zhì)量體系專家），4-5個(gè)工作日；

器械：一類二類器械均為1名審查員；三類器械為1名或2名審查員，4-5個(gè)工作日

五、收到 FDA 驗(yàn)廠通知后的應(yīng)對措施

當(dāng)中國制造商收到美國 FDA 的審查通知時(shí)，通常會高度重視并積極應(yīng)對，動員內(nèi)外部力量和資源以確保審查順利進(jìn)行。然而，也有部分制造商因不了解審查的重要性，未能給予足夠重視，從而陷入被動局面。

1. FDA 通知醫(yī)療企業(yè)設(shè)施檢查后的流程 ：企業(yè)需首先回復(fù)確認(rèn)已收到      FDA 的檢查通知。在確認(rèn)已知悉檢查意圖后，F(xiàn)DA 會再次通過信函聯(lián)系企業(yè)，詳細(xì)說明擬檢查日期及后勤信息，包括是否安排翻譯、生產(chǎn)、加工、包裝或存儲設(shè)施的完整和實(shí)際地址、相關(guān)負(fù)責(zé)人的聯(lián)系方式等。主管部門將獲得此通知副本。檢查安排確定后，F(xiàn)DA 會與主管部門分享最終行程計(jì)劃。若企業(yè)設(shè)施未能回復(fù) FDA 的檢查通知，其產(chǎn)品將可能被拒絕進(jìn)入美國。

2. 是否可以拒絕 FDA 審查通知 ：如果醫(yī)療企業(yè)（如海外工廠、倉庫或其他設(shè)施）拒絕接受FDA檢查，F(xiàn)DA 可拒絕該醫(yī)療企業(yè)進(jìn)入美國市場。當(dāng) FDA 被拒絕執(zhí)行檢查時(shí)，將考慮所有監(jiān)管選項(xiàng)，以判定相關(guān)產(chǎn)品是否符合被拒絕進(jìn)入美國貿(mào)易市場的條件。FDA 可采取的措施包括：將該企業(yè)列入進(jìn)口警告名單中；增加采樣和 / 或檢測；拒絕入境；或其他監(jiān)管、司法和行政措施。若企業(yè)設(shè)施未能對 FDA 計(jì)劃檢查的通知進(jìn)行回應(yīng)，F(xiàn)DA 即可將其視為該已經(jīng)拒絕檢查，從而導(dǎo)致產(chǎn)品被拒絕進(jìn)入美國。

六、FDA 工廠檢查的充分準(zhǔn)備

FDA 工廠檢查應(yīng)成為企業(yè)短期內(nèi)的工作重心，全方位的準(zhǔn)備至關(guān)重要。

1. 確定檢查范圍和目的：明確 FDA 來訪的原因，是例行檢查、警告信后的復(fù)查還是有人舉報(bào)。同時(shí)，回顧之前 FDA 檢查的結(jié)果，包括有無 483 / EIR 報(bào)告的結(jié)論及回復(fù)是否認(rèn)可。

2. 調(diào)查審查員背景：通過各種渠道搜集審查員的背景信息，如學(xué)歷、經(jīng)歷、個(gè)性、年齡、特長、近期行程等，并審查其開過的所有 483 表或警告信，以了解其檢查特點(diǎn)。

3. 人員準(zhǔn)備 ：

• 確定 “發(fā)言人” ：選擇英語流利、熟悉公司質(zhì)量體系和 FDA 法規(guī)的人員作為主要與 FDA 官員溝通的 “發(fā)言人”。

• 組建審查準(zhǔn)備小組 ;負(fù)責(zé)及時(shí)跟進(jìn)公司準(zhǔn)備工作的進(jìn)度，組織各部門人員進(jìn)行 FDA 工廠檢查準(zhǔn)備工作的相關(guān)培訓(xùn)。

• 明確分工:確定審查期間陪同人員和接待人員的名單及分工。

• 硬件準(zhǔn)備:包括廠房、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝裝備、器具、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、倉庫設(shè)施的檢修及更新，以及廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生的維護(hù)和審查活動場所（會議室）、廁所的準(zhǔn)備。

• 資料準(zhǔn)備 ；

1.      工廠簡介(PPT)；

2.      近三年出口美國的訂單清單；

3.      質(zhì)量手冊；

4.      程序文件；

5.      近三年批記錄(DHR)；

6.      主文檔DMR、設(shè)計(jì)歷史文檔DHF；

7.      培訓(xùn)記錄；

8.      供應(yīng)商資料；

9.      內(nèi)審/管審資料；

10.    工藝驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)資料；

11.    生產(chǎn)設(shè)備和測量設(shè)備資料；

12.    近三年變更清單；

13.    近三年CAPA清單及記錄；

14.    近三年不合格品清單及記錄。

15.    近三年反饋及抱怨清單及記錄

6. 行政事務(wù)準(zhǔn)備 ：

²  及時(shí)回復(fù) ：收到 FDA 工廠檢查通知后，應(yīng)在一周內(nèi)書面回復(fù)。

²  協(xié)助辦理邀請信和簽證 ：為審查員提供必要的協(xié)助。

²  預(yù)定酒店和安排交通 ：幫助審查員預(yù)定酒店（中小城市需要提前確定酒店是否接受國外信用卡等），并安排好交通。

²  時(shí)間安排 ：作好審查期間的時(shí)間安排。

²  環(huán)境衛(wèi)生 ：注意廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生。

七、FDA 工廠檢查與檢查員的應(yīng)審技巧

1. 與審查員交流的正確方式：

1)        快速反應(yīng) ：審查開始后審查員情緒一般較好，此時(shí)要認(rèn)真傾聽其提出的問題，聽不懂不要裝懂，務(wù)必聽懂后再回答。所需材料盡量第一時(shí)間送到，若需要時(shí)間查找，記錄在本子上并安排相應(yīng)人員去找。文件找來后在本子上做好標(biāo)記，展現(xiàn)文檔控制的基本素養(yǎng)。同時(shí)，盡可能快地回答審查員的問題和提供文件，全天候陪護(hù)審查人員，使其在指定地點(diǎn)內(nèi)活動，并為其準(zhǔn)備文件清單，盡量一次提供多份文件供其檢查。

2)        保持坦誠開放態(tài)度 ：一旦被發(fā)現(xiàn)證據(jù)確鑿的問題不要再辯解，但切忌主動交代問題或展示內(nèi)部自查報(bào)告。在保持對 FDA 審查員的誠懇和禮貌的前提下，能少說盡量少說，懂得保護(hù)自己。

2. 主動引導(dǎo)檢查重心：

1)        適度引導(dǎo) ：仔細(xì)觀察審查員的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)勢和劣勢后可適度進(jìn)行引導(dǎo)和規(guī)避。例如，提供一份不痛不癢的內(nèi)部自查報(bào)告，將其引向不擅長的領(lǐng)域或企業(yè)做得非常好的地方，從而規(guī)避審查員擅長的領(lǐng)域或企業(yè)有明顯缺陷的地方。

2)        消耗審查員時(shí)間 ：FDA 審查員一般只有幾天時(shí)間在工廠，可有意無意地耗費(fèi)其時(shí)間。例如，用 PPT 進(jìn)行公司詳細(xì)介紹，然后帶領(lǐng)審查員詳細(xì)參觀生產(chǎn)過程。由于審查員對具體器械的生產(chǎn)過程不是非常了解，詳細(xì)介紹一方面顯示專業(yè)，另一方面也利用參觀廠房耗費(fèi)一些時(shí)間。

3)        準(zhǔn)備好案例 ：有的審查員會問 “xxx 方面的文件及案例找一份給我看一下”，此時(shí)直接遞上事先精選過的完美案例。

3. 規(guī)避嚴(yán)重缺陷：

• 不主動承認(rèn)故意造假 ：企業(yè)事先準(zhǔn)備FDA工廠審查文件時(shí)，一定要仔細(xì)再仔細(xì)判別哪些文件可能會被指出故意造假的嫌疑，盡可能的事先排除掉。

• 盡力減少 483 ：審查員發(fā)現(xiàn)缺陷時(shí)，盡力與其溝通，提供足夠的證據(jù)來勸說審查員放棄將此列為 observation。末次會議上要認(rèn)真閱讀 483 表，有不同意見時(shí)要堅(jiān)決提出，盡量抓住機(jī)會在審查員離開前，對缺陷進(jìn)行解釋。

八、FDA 工廠審查的直接后果

FDA 工廠審查的直接結(jié)果有三種，分別是 NAI、VAI 和 OAI。

1. NAI（No Action Indicated） ：表示在 FDA 工廠審查時(shí)，沒有開出任何書面形式的不符合項(xiàng)，也可稱為 “零 483”。

2. VAI（Voluntary Action Indicated）      ：表示在 FDA 工廠審查時(shí)，F(xiàn)DA 審查員發(fā)現(xiàn)了工廠的管理系統(tǒng)有違背 FDA 的質(zhì)量體系法規(guī)的內(nèi)容，進(jìn)而開具了書面形式的不符合項(xiàng)，也可開具了      “483”。“483” 的個(gè)數(shù)可能是 1 個(gè)，也可能是 20 個(gè)或更多。只要工廠按照 FDA 的要求積極整改，提供充分的證據(jù)，都不會導(dǎo)致更多后果。

3. OAI（Official Action Indicated）      ：表示在 FDA 工廠審查時(shí)，F(xiàn)DA 審查員發(fā)現(xiàn)了工廠管理系統(tǒng)存在嚴(yán)重違背 FDA 的質(zhì)量體系法規(guī)的內(nèi)容，或者是沒有能夠按照 FDA 的要求對于 VAI 進(jìn)行及時(shí)充分的整改，而開具的警告信（Warning Letter）。如果僅僅是開具了警告信而沒有上 Import Alert，制造商的產(chǎn)品依然可以出口，但警告信會公布在 FDA      官網(wǎng)上，會影響美國客戶對制造商的信心，必須盡快采取措施解除。

九、深圳瑞恩尼咨詢公司的專業(yè)助力

深圳瑞恩尼咨詢公司憑借 18 年的 FDA 審廠輔導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)，已成功幫助 50 多家企業(yè)通過 FDA 審廠（其中零缺陷多家）。我們的服務(wù)優(yōu)勢顯著：

1. 專業(yè)團(tuán)隊(duì)：由經(jīng)驗(yàn)豐富的 FDA 法規(guī)專家組成，熟悉 FDA工廠檢查流程和重點(diǎn)。

2. 一站式服務(wù)：從前期差距評估到整改計(jì)劃制定、實(shí)施及后續(xù)跟進(jìn)，提供全程陪伴。

3. 高效溝通：提供專業(yè)翻譯和現(xiàn)場支持，確保與 FDA 審查員的順暢溝通。

4. 模擬檢查 ：通過模擬 FDA 檢查，提前發(fā)現(xiàn)并解決潛在問題。

十、經(jīng)驗(yàn)分享

1. 重視數(shù)據(jù)完整性：嚴(yán)格遵循 “數(shù)據(jù)邏輯上下游鏈條可追溯” 原則，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。

2. 強(qiáng)化記錄管理 ：確保所有記錄清晰、完整、可追溯，避免涂改或后補(bǔ)數(shù)據(jù)。

3. 加強(qiáng)人員培訓(xùn) ：定期開展 FDA 法規(guī)和數(shù)據(jù)完整性培訓(xùn)，增強(qiáng)員工的合規(guī)意識。

4. 模擬檢查與自檢 ：在 FDA 檢查前，進(jìn)行模擬檢查，提前發(fā)現(xiàn)潛在問題并進(jìn)行整改。

5. 高效溝通與快速響應(yīng) ：在 FDA 檢查期間，積極與審查員溝通，展示整改的決心和能力。

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